关于反复使用含钆的钆在大脑中沉积的风险

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的制度。《药品不良反应通报》向社会公开发布，对促进我国药品不良反应监测，保障公众用药安全起到了积极作用。

adr的外国信息版本主要介绍了最新的安全信息发布的相关国家药品监管部门,分析的背景和相关技术数据安全信息的发布,和评估的收益/风险通知品种在中国指的是他们在中国的临床使用。外国的发布信息的目的版本的adr是使公众,特别是医务工作者,充分理解和掌握最新的adr监测信息,减少或避免药物不良反应严重的复发,以建立一个有效的公共药品安全的保护屏障。

在磁共振成像(MRI)中，含有造影剂的钆被用来增强内部器官、血管和组织的成像质量。自2017年以来，美国、欧盟等国外药品监管部门多次发布信息，警告称钆可能在多次核磁共振扫描后逐渐沉积在大脑中。为使医务工作者、药品生产经营企业和社会公众了解该类药品的安全问题，降低用药风险，特通知该类药品。

关于反复使用含造影剂钆剂在脑内沉积的危险

含钆造影剂(GBCA)是一种静脉注射药物，用于提高图像质量的内部器官，血管和组织磁共振成像(MRI)。GBCA中含有钆，钆通过载体分子相互连接形成螯合剂。根据其化学结构的不同，可分为线性结构和大循环结构。线性结构释放钆离子的可能性更大，而大环结构更稳定，释放钆离子的可能性更小。

目前，GBCA在中国批准上市的产品有:线性钆喷酸葡胺注射液、钆二胺注射液、钆葡胺注射液、钆钠二钠注射液、大环钆葡胺注射液、钆醇注射液、钆丁醇注射液。除钆剂钠注射液、钆剂钠注射液、钆剂丁醇注射液外，其余均列入国家基本医疗保险、工伤保险、生育保险药品目录(2017年版)，GBCA均未列入国家基本药物目录(2017年版)。

一、国外监管部门关于含造影剂钆的安全信息

自2017年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品监督管理局(EMA)、加拿大卫生部等国外监管机构均发布了GBCA的安全信息，警告称在多次核磁共振扫描后，钆可能会逐渐沉积在大脑中。

自2015年7月以来，FDA一直关注GBCA钆沉积的潜在风险，建议医务人员根据需要限制GBCA的使用，并评估重复使用GBCA进行MRI检查的必要性。2017年5月，FDA回顾了已发表的研究并收集了不良事件报告，这些报告表明钆可以沉积在人类和动物的器官，如大脑、骨骼和皮肤。研究发现，线性GBCA比大环GBCA更容易引起脑内钆沉积。然而，FDA并没有发现与钆沉积在大脑相关的不良健康结果。9月8日，FDA召开了一次公开会议，修订了该药物的说明书，并改善了安全信息。

2017年3月,EMA药物警戒风险评估委员会(进行)的营销建议四个线性GBCA药物,都是通过静脉注射毒品,包括beric酸钆、二胺,钆喷酸钆和gadolafosamine,暂停和提交给人类医药产品委员会(CHMP)进行评估。2017年7月，CHMP证实，GBCA使用后可引起脑组织钆沉积。稳定性、体外和非临床研究的数据均显示，线性GBCA从配体分子中释放钆的程度远大于macroloop，提示部分线性GBCA的好处不再大于风险。虽然目前没有证据表明钆沉积在大脑是有害的病人，EMA建议GBCA，三线性静脉制剂，暂停。同时，建议在市场上仍可保留3个线性GBCA。其中钆和钆酸只能用于低剂量的肝脏扫描，以满足诊断选择较少的患者的诊断需求。另一种是钆喷雾剂，直接注入关节。钆的浓度非常低，只有约1/200的浓度钆，静脉制剂。这三种GBCA仅适用于平行扫描，以最低剂量使用，达到诊断和有效的对比效果。三种大环GBCA(钆酸、钆醇、钆丁醇)可继续用于临床。

2017年1月，加拿大卫生部评估，有证据表明反复使用GBCA导致MRI全身扫描后脑内钆沉积，线性沉积高于大环沉积，但无不良事件报道。加拿大正在修订GBCA药物说明书，并建议医务人员仅在需要造影剂时使用批准的最低剂量。

2. 监测含造影剂钆的不良反应

1. 中国药品不良反应数据库

2017年3月31日，国家药品不良反应监测中心数据库共报告2290例GBCA，其中严重报告390例，占17.03%。14例死亡，占严重病例的3.59%。不良反应/事件主要涉及皮肤及附件损伤、胃肠道损伤、免疫功能障碍及感染、全身损害等，主要表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、过敏性休克、过敏反应、头晕、胸闷、呼吸困难等。没有关于钆沉积在大脑的不良反应/事件的报告。

2. 世界卫生组织药物不良反应数据库

截至2017年6月30日，世界卫生组织数据库共收到3万余例GBCA药物不良反应/事件报告，主要涉及皮肤及附件损害、胃肠道损害、全身损害、呼吸系统损害等，主要表现为肾源性全身纤维化、皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、疼痛等。没有关于钆沉积在大脑的不良反应/事件的报告。

三、建议

1. 在国外相关研究中发现，反复使用GBCA可导致钆在脑内沉积，医务人员应注意这一风险。现有证据表明，线性和大环GBCA均可在脑内产生微量钆沉积，但线性量高于大环GBCA。应谨慎使用GBCA，必要时应使用最低批准剂量，重复使用前应仔细进行效益风险评估。

2. 在进行GBCA的MRI检查时，如对自身健康状况有疑问，应咨询医务人员。

3.药品生产企业应及时更新药品说明书，加大合理用药宣传力度，加强对上市后钆沉淀安全性的监测和研究，及时向医务人员和患者传达相关安全信息。